Rouault był artystą bardzo religijnym, podejmowane przez niego od początku twórczości tematy związane z chrześcijaństwem inspirowane były nie tylko przez kościelne witraże, ale też przez dzieła Leonardo da Vinci, Rembrandta van Rijn czy Francisca Goi. Około 1900 roku zwrócił swoje zainteresowania, podobnie jak wcześniej Edgar Degas i Henri de Toulouse-Lautrec, ku wątkom obyczajowym i światu prostytucji. Malował je szczególnie sugestywnie, oddając psychiczną brzydotę i moralną nędzę tego środowiska. Około 1905 roku zbliżył się do ruchu fowistów. Znał nie tylko Henriego Matisse’a, uważanego za naczelnego twórcę tego kierunku, ale też m.in. Alberta Marqueta, Henriego Manguina i Charlesa Camoina. W 1910 artyście przypadła w udziale indywidualna wystawa w paryskiej Galerie Druet, w 1913 nawiązał kontakt z handlarzem sztuki Ambroise Vollardem, który wykupił wszystkie obrazy z jego atelier, a w 1917 stał się jego wyłącznym przedstawicielem. Z czasem sztuka Rouault traciła na agresywności. Około 1910 często malował sceny z sądu, jednocześnie jego styl stał się spokojniejszy, a pociągnięcia pędzla szersze. Głównym medium artysty staje się wtedy olej, prace nabierają monumentalności, statyczności, prostej formy. Od 1917 z kolei artysta zwraca się przede wszystkim ku grafice, ok. 1930 dominuje w jego pracach znów inny temat – pejzaże. W tym czasie (ok. 1930) Rouault przebywa w Szwajcarii, wystawia w Londynie, Monachium, Nowym Jorku i Chicago; w 1945 ma miejsce retrospektywa jego prac w nowojorskim Museum of Modern Art. Zdarzenia II wojny światowej stają się dla artysty inspiracją do dalszej pracy nad cyklem pasyjnym Miserere, z którego pochodzi m.in. Homo homini lupus (1954). Kilka z jego prac pokazanych zostaje w Kassel na wystawie documenta 1 (1955) i pośmiertnie na documenta 2 w 1959 roku. Rouault był niezwykle krytyczny wobec własnej sztuki, w 1948 spalił 300 swych płócien, które uznał za niedoskonałe.